ادغام و یکپارچه سازی ساختارهای الکترونیکی با بافت های بیولوژیکی به منظور اهداف درمانی و سنسوری، مورد توجه بسیاری از محققان در علوم بیولوژیکی، مهندسی و پزشکی است. طی تلاش های صورت گرفته توسط محققان، گزارشاتی مبنی بر ساخت دستگاه های الکترونیکی انعطاف پذیر مطابق با بافت های بیولوژیکی ارائه شده است. با این حال دستیابی به ساختارهای یکپارچه بی درز الکترونیکی و بیولوژیکی به صورت سه بعدی هنوز به عنوان یکی از مشکلات محققین در این حوزه می باشد. در این میان توسعه و پیشرفت های صورت گرفته در زمینه نانوالکترونیک، به حل مشکلات و محدودیت های موجود در این رابطه کمک می کند. به گونه ای که با ترکیب فرآیند های ساخت تجهیزات نانوالکترونیک با بافت های بیولوژیکی می توان به خوبی به این یکپارچگی بی درز بین دستگاه های الکترونیکی و بافت ها دست یافت. در این مطالعه کاربردهای فناوری نانوالکترونیک برای دستیابی به ساختارهای یکپارچه الکترونیکی و بیولوژیکی مورد بررسی قرار گرفته است.
مقدمه
طراحی و پیادهسازی اندامهای مصنوعی و دستگاهها که موجب افزایش قابلیتهای انسانی میشود، به عنوان علم سایبورگ شناخته میشود. امروزه این حوزه علمی بخش گستردهای از علایق محققان علوم پزشکی، بیولوژیکی، مهندسی پزشکی، فناوری نانو و به ویژه مهندسی بافت را به خود جلب کرده است. این رشته پتانسیل تولید بخشهای سفارشی جایگزین برای بدن انسان را دارد و حتی ایجاد اندامهای با قابلیتهای فراتر از آنچه بیولوژی و فیزیولوژی بدن انسان به طور معمول فراهم میآورد.
به طور خاص توسعه روشهایی برای ادغام مستقیم قطعات الکترونیکی عملکردی با بافتهای بیولوژیکی و ارگانها میتواند تأثیر فوقالعادهای در علم پزشکی احیا کننده، پروتز و رابطهای انسان و ماشین داشته باشد. به تازگی گزارشهای متعددی از ادغام الکترونیک با بافتها ارائه شده است. این ادغام با استفاده از دستگاههای مسطح انعطافپذیر یا قابل کشش و سنسورها که با سطوح بافت طبیعی مطابقت دارند، انجام میشود. این دستگاهها کاربردهایی مانند سنجش بیوشیمیایی از بافت و بررسی فعالیتهای الکتریکی روی سطح قلب، ریه ها، مغز، پوست و دندانها را ممکن میسازند.
با این حال رسیدن به قطعات الکترونیکی درهم آمیخته سه بعدی بدون درز با بافتها و اندامهای بیولوژیکی، بیومتریالها و بافتهای سنتزی با مشکلات بسیاری همراه است. نکات کلیدی برای رسیدن به این اهداف باید مورد توجه قرار گیرد که شامل این موارد هستند: نخست، ساختارهای الکترونیکی باید دارای تخلخلهای ماکرو و میکرو باشند تا قادر به ادغام سه بعدی با بافت و بیومتریال باشند؛ در حالی که این ساختارها به صورت صفحهای هستند. در مرحله بعد شبکههای الکترونیکی باید ویژگیهایی در مقیاس نانومتر و میکرومتر داشته باشند که قابل مقایسه با بافت بیولوژیکی و داربستهای بیومتریال باشند. همچنین شبکههای الکترونیکی مورد استفاده باید ارتباطات سه بعدی و خواص مکانیکی مشابه با بافت را داشته باشند. رسیدن به این ویژگیها در تجهیزات الکترونیک بسیار مشکل است. در این میان پیشرفتها در زمینه فناوری نانوالکترونیک، کمک شایانی را در زمینه گسترش مهندسی بافت داشته و بسیاری از مشکلات و محدودیتهای پیش روی این رشته را حل نموده است. در ادامه به بررسی کاربردهایی که فناوری نانوالکترونیک در تولید بافتهای ادغام شده با الکترونیک دارد، میپردازیم و تحقق ساخت نمونههایی از بافتهای سایبورگ به کمک فناوری نانوالکترونیک توضیح داده میشود.
سایبورگ چیست؟
سایبورگ، کوتاه شده عبارت “ارگانیسم سایبرنتیک” به معنای موجودی با هر دو اجزای ارگانیک و الکترومکانیکی است. این واژه در سال ۱۹۶۰ بهوسیلهی مانفرد کلاینز و ناتان اس. کِلِین ابداع شد. در ابتدای کار مفهوم انسان سایبورگ به طور گسترده در داستانهای علمی-تخیلی وارد شد. به دنبال آن حضور سایبورگ در فیلمهایی مانند ترمیناتور، سایبرمن، جنگ ستارگان و غیره نیز مشاهده شد. در واقع شروع خلقت سایبورگ زمانی آغاز شد که تعامل انسان و رایانه پدید آمد.
به طور کلی واژه سایبورگ برای اشاره به انسانهایی با ایمپلنتهای مصنوعی الکتریکی یا مکانیکی استفاده میشود. به طوری که انسان یا هر موجودی با ابتداییترین فناوریها نیز به عنوان سایبورگ شناخته میشوند. به عنوان مثال انسان مجهز به ضربان ساز قلبی میتواند به عنوان یک سایبورگ در نظر گرفته شود، به دلیل که این بخش مصنوعی عملکردها و مکانیزمهای طبیعی بدن را افزایش داده است.استفاده از ایمپلنتهای شبیکیه، عصبی، حلزون گوش و اندامهای مصنوعی نمونههای دیگری از انسانهای مجهز به فناوری هستند. نیل هاربیسون یک فعال سایبورگ و در واقع بنیانگذار و رئیس بنیاد سایبورگ است. او نیز به دلیل بیماری کور رنگی که دارد از ایمپلنت شبکیه چشم استفاده میکند و به عنوان اولین انسان سایبورگ شناخته شده است. این فرضیه وجود دارد که فناوری سایبورگ، بخشی از تکامل انسان آینده را تشکیل خواهد داد.
گوش زیست تقلیدی سه بعدی
توانایی سه بعدیسازی که با بافت بیولوژیکی و الکترونیک کاربردی درهم میآمیزند، میتوانند اندامهای مصنوعی خاص دارای کارکردهای پیشرفته بیش از همتایان انسانی خود را فراهم کنند. دستگاههای الکترونیکی متعارف ذاتا دوبعدی هستند که این ساختار مانع از ادغام چندبعدی بیدرز آنها با بیولوژی سنتزی میشود. برای غلبه بر این مشکل راهبرد جدیدی بدین صورت ارائه شده است که ساختار سه بعدی بافت یا اندام مورد نظر از طریق تولید افزایشی سلولهای بیولوژیکی همراه با اجزای ساختاری و نانوذرات بهدست آید که عناصر الکتریکی از نانوذرات حاصل میشوند. با کمک این روش یک گوش مصنوعی از طریق چاپ سه بعدی از ماتریس هیدروژلی بذرافشانی شده با سلول در هندسه آناتومیکی از گوش انسان همراه با یک پلیمر رسانا درهم تنیده متشکل از نانوذرات نقره تزریق شده ساخته شد. مراحل ساخت بدین صورت است که ابتدا با استفاده از نرمافزار CAD تصویر سه بعدی از گوش انسانی بهدست آمده و به دستگاه برای چاپ داده میشود. این روش کشت in vitro بافت غضروف در اطراف آنتن سیم پیچ القایی در گوش را ممکن ساخت. این سیم پیچ قادر به بازخوانی سیگنالهای کوپل شده القایی از الکترودهای حلزونی شکل است. پلیمر سیلیکون و نانوذرات که به آن وارد میشوند. سیگنالهای دریافتی به طور قابل قبولی مشابه سیگنال فرستاده شده هستند. گوش سایبورگ ساخته شده با این روش قادر به دریافت سیگنالهای الکترومغناطیسی در محدوده فرکانسی گسترده از هرتز تا گیگا هرتز است. این ترکیبات ساخته شده از بافتهای مهندسی شده یا الکترونیک انعطافپذیر متمایز هستند و این روش، رویکرد منحصربهفردی از تلاش برای یکپاچهسازی بیدرز الکترونیک با بافتها را برای تولید ارگانهای سایبورگ ارائه میدهد.
بافت ماهیچه
برای بهدست آوردن داربستهای زیستی با خواص الکتریکی و مکانیکی متناسب با بافتهای ماهیچهای از نانولولههای کربنی درون ساختار هیدروژلی استفاده میگردد. این داربستها در بسیاری از رشتهها مانند پزشکی احیا کننده، بیوروباتیک و بیوسنسورها کاربرد دارند. به منظور بهبود خواص داربستها میتوان نانولولههای کربنی را به کمک روش دیالکتروفورزیز (DEP) هم راستا و تراز نمود. با کمک این روش که شیوهای سریع، ساده و نیرومندی است، میتوان به داربستهایی با خواص الکتریکی و مکانیکی مناسبتری دست یافت.
در ابتدا نانولولهها به صورت رندوم درون پلیمر پراکنده میشوند. سپس با استفاده از دیالکتروفورزیز درون ساختار پلیمری به طور عمودی تراز شده و پلیمر با اعمال نور UV کراس لینک میگردد. نتایج نشان میدهند که سلولهای ماهیچهای رشد کرده بر روی هیدروژل حاوی نانولولههای تراز شده، تعداد بیشتری از تارچههای عضلانی عملکردی را در مقایسه با سلولهایی که روی هیدروژل حاوی نانولولهها با توزیع رندوم کشت داده شدهاند، دارند. این نتایج با بررسی بیان ژنها و پروتئینهای مایوژنیک نیز تایید شدند. از آنجایی که نانولولههای کربنی رسانا هستند درون داربست به عنوان سیمهای منتقلکننده جریان عمل میکنند. بنابراین در طی آزمایشی مشاهده شد که با اعمال تحریک الکتریکی به داربست، عملکرد سلولها بهتر میشود. علاوهبر این، بیان ژنها و پروتئینهای مایوژنیک در نمونه حاوی نانولولههای تراز شده، به طور چشمگیری افزایش یافته است. این ساختارها میتوانند در کاربردهای زیستی دیگری مانند بیو سنسورها، بیوالکترونیک و ایجاد دستگاههای زیست پزشکی مورد استفاده قرار گیرند.
بافت قلب
اخیرا نانولولههای کربنی همراه با انواع دیگر مواد رسانا مانند نانوسیمهای طلا، برای افزایش و بهبود عملکرد سلولهای قلبی استفاده میشوند. نانولولههای کربنی با داربستهای هیدروژلی ژلاتینی ترکیب میشوند و قادر هستند ریز محیطهای سلولی مناسب برای انقباض سلولهای قلبی و بیان پروتئینهای مرتبط الکتروشیمیایی فراهم آورند. به منظور بررسی فعالیتهای الکتریکی و انقباضی سلولها، گذر کلسیم درون سلولهای قلبی کشت شده در داربست با مونیتور کردن فلورسانس رنگ کلسیم مورد بررسی قرار گرفت. داربستهای حاوی نانولولههای کربنی فعالیتهای الکتریکی خودبهخودی آشکاری را در هر محل در مقایسه با داربستهای بدون نانولولهها، نشان دادند. جهت بررسی فعالیت سندروم سلولها، پس از تحریک یک نقطه، انتشار در 4 نقطه دیگر اندازهگیری شد. اما سلولهای رشد یافته روی داربست حاوی نانولوله فعالیت سنکروم را نشان دادند.
با ایمپلنت کردن ساختار بهدست آمده به قلب انفاکتوس موش، مشاهده کردند که داربست به طور ساختاری با مایوکاردیوم میزبان یکپارچه شده است. همچنین تصاویر بافتشناسی بهدست آمده، تشکیل رگهای جدید درون ساختار را به خوبی نشان دادند. نتایج مشابهی برای داربستهای حاوی نانوسیمهای طلا بهدست آمد. سلولهای کشت شده درون داربست بدون نانوسیمهای طلا، خوشههای سلولی تشکیل میدهند که به طور سنکرون ضربان دارند. در حالی که داربستهای حاوی نانوسیمهای طلا سنکرونسازی در سرتاسر سلولهای کشت شده درون داربست را دارند. در واقع وجود نانوسیمهای طلا به عنوان رابطها و اتصلات الکتریکی بین سلولهای قلبی عمل میکنند.
بافت سایبورگ با قابلیت بیوسنسوری
به تازگی ساختار هیبریدی از بافت و نانوالکترونیک سه بعدی با نام NanoES گزارش شده است که دارای توانایی بیوسنسوری نیز است.NanoESها با رویکرد پایین به بالا ساخته میشوند که به عنوان داربستهای نانوالکترونیک خودایستا، انعطافپذیر و ماکرو متخلخل گسترش یافتهاند. این ساختارها در کاربرد به عنوان داربستهای خارج سلولی زیست سازگار برای کشت سه بعدی سلولهای قلبی، عصبی، عضله صاف و ثبت فعالیت الکتریکی، سنجش pH و مونیتور کردن پاسخهای دارویی درون این ساختارهای بافت با پایه الکترونیکی، مورد استفاده قرار گرفتهاند.پیادهسازی سنسورهای الکتریکی به طور سه بعدی و قابلیت برای مونیتورکردن سلولها در سرتاسر میکرو محیط سه بعدی بافتها برای درک فعالیت سلولی و تغییر فیزیک و شیمیایی مربوط به موجودات زنده، حیاتی است. بسیاری از فعالیتهای کنونی به سمت جفت کردن الکترونیک با بافت هدایت شده است. مطالعات گزارش شده اخیر شامل استفاده از الکترونیک انعطافپذیر و یا قابل کشش است که با سطوح بافتی مطابقت داشته باشد. این ساختارها به دلیل نداشتن ادغام الکترونیکی با بافتها، در سرتاسر فضای سه بعدی محدود میشوند، زیرا ساختارهای پشتیبانکننده دو بعدی و سنسورهای الکترونیکی به طور کلی در مقیاس بسیار بزرگتر از ماتریس خارج سلولی و سلولها هستند. ادغام یکپارچه الکترونیک در سرتاسر بافت با معرفی NanoES قابلیت تحقق یافته است که محدودیتهای کارهای قبلی را ندارد و نکات کلیدی مطرح در یکپارچهسازی سه بعدی را نیز دارا است.پس از وارد کردن نانوسیمهای مستقیم یا پیچ خورده بر روی سطح، دستگاههای NWFET مشخص، به طور لیتوگرافی به شبکه الگودهی میشوند و با داربستهای ماکرو متخلخل خودایستا، NanoES را تشکیل میدهند. سپس با ECMهای طبیعی یا مصنوعی ترکیب میشوند. در نهایت سلولها درون ساختار کشت داده میشوند. استفاده از رویکرد پایین به بالا زیست تقلیدی و نانومقیاس امکان حداقل تهاجم و یکپارچهسازی دستگاههای الکترونیکی با سلول و اجزای ECM را در سه بعد میدهد.
NanoESها خواص الکترونیکی نیرومندی را نشان میدهند و برای کشت سلولهای عصبی، قلبی و عضله صاف مورد استفاده قرار گرفتهاند. علاوهبر این مشاهدات، تحقیقات توانایی سنسوری یکپارچه NanoESها را از طریق مونیتور کردن در زمان واقعی از فعالیت الکتریکی موضعی سلولهای قلبی درون ساختار سه بعدی NanoES، همچنین پاسخ دهی بافتهای قلبی و عصبی به دارو و تشخیص تغییرات pH داخل و خارج ساختار عضلهای عروق توبولی را نشان میدهند.
قابلیت مونیتور کردن NanoESها برای مشاهده پاسخ دارویی سلولهای قلبی به نورآدرنالین، مورد استفاده قرار گرفت. نورآدرنالین دارویی است که انقباض قلبی را از طریق گیرندههای 1-آدرنرژیک تحریک میکند. اندازهگیریها از دستگاههای FET نانوسیمی ساختار NanoES، افزایش دوبرابری در فرکانس انقباض را به دنبال عملکرد دارو نشان دادند.ادغام دستگاههای الکتریکی عملکردی با بافتهای بیولوژیکی، مونیتور کردن زمان واقعی و موضعی از فعالیتهای الکتریکی سلولی و تغییرات قیزیکو-شیمیایی از داخل بافت را برای ما ممکن میسازد.این قابلیتها باعث پیشرفتهای بزرگی در ارتباط با علم بیولوژی و نانوالکترونیک میشوند که به عنوان پایه و اساس برای مطالعات جدید در تحقیقات و کاربردهای بیومتریال، مهندسی بافت، علوم دارویی و پزشکی خواهند بود.
نتیجهگیری
هدف از این مطالعه، بررسی کاربردهای فناوری نانوالکترونیک در کاربردهای بیولوژیکی و پزشکی است. بنابراین تحقیقهای اخیر درباره ارتباط نانوالکترونیک با سیستمهای بیولوژیکی در سطوح مختلف مهندسی بافت قلب، عصب، ماهیچه، تحریک و ثبت فعالیتهای الکتریکی و بیولوژیکی بافت مورد مطالعه قرار گرفت. طی تحقیقات صورت گرفته نشان داده شده است که با ترکیب فرآیندهای ساخت دستگاههای الکترونیکی با اجزای بیولوژیکی و بافتها در مقیاس نانومتری، میتوان تولید ساختارهای یکپارچه بیدرز الکترونیکی-بیولوژیکی سه بعدی را امکانپذیر ساخت. همچنین اجرای سه بعدی دستگاههای الکترونیکی در بافتها، قابلیتهای مونیتور کردن و ثبت سیگنالها و فعالیتهای سلولی در ریز محیطهای بیولوژیکی با حداقل تهاجم و به صورت موضعی و در زمان واقعی را برای ما ممکن میسازد.
تحقق ادغام الکترونیک و بافت، رویکرد امید بخشی برای کاربردهای دیگری مانند دتکتورها برای نمونههای بیوشیمیایی و شیمیایی، سنسورهای فشار برای استرسهای مکانیکی و دیگر خواص فیزیکی نمونه بیولوژیکی، بررسی رهایش دارو، نقشهبرداری از فعالیتهای مغزی و غیره خواهد بود. توسعه چنین نانوساختارهای چند منظوره الکتریکی و بیولوژیکی، میتواند اثرات عمیق و موثری در تحقیقات بیوفیزیکی، مهندسی بافتهای زنده و الکتروفیزیولوژی داشته باشد و همچنین کاربردهای مهندسی پزشکی جدیدی را ایجاد کند، از این رو فرصتهای تحقیقاتی هیجان انگیز بسیاری را برای آینده فراهم خواهد کرد.
